若年性特発性関節炎 - MyMed 医療電子教科書

最終更新日：2010.11.29

Juvenile Idiopathic Arthritis

執筆者： 小林 信一

概要

　若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis;以下JIA）は16歳以下で発症する関節を主病変とする慢性炎症性疾患である。JIAの発症には自己免疫が関与しているが、同様の機序で発症する膠原病としては、小児で最も多い。関節リウマチ（rheumatoid arthritis;以下RA）と同様にJIAにおいても病因・病態の解明がすすみ、それとともにここ10年くらいで新しい治療法が導入されてきた。このなかで現在最も注目をされているのがサイトカインをターゲットとした生物学的製剤である。当科でもメソトレキサート（以下MTX）に対して抵抗性のJIAに対して使用する機会も増加し、その効果や効果出現までが他の抗リウマチ剤に比べ非常に早いことには大変驚かされたが、効果がほとんどみられない患者や、副作用で中止せざるを得ない患者がいることも明らかになった。生物学的製剤は、現在まだJIAには2剤しか一般臨床現場では使用できないが、今後さらに有効な生物学的製剤が使用されるようになれば、JIAの予後は現在よりさらに改善し、寛解できる症例が増えることが期待される。

はじめに

　これまで原因不明の小児慢性関節炎には若年性関節リウマチ（Juvenile Rheumatoid Arthritis；JRA)という病名が使用されていた。これは米国、カナダ、日本などで、若年性慢性関節炎（juvenile chrinic arthritis）は欧州各国で使用されてきた。1995年にはこのいずれでもないIdiopathic Arthritis in childhood（特発性小児関節炎）という病名が提案され、これを7つに分類することが発表された1）。さらに1997年にPettyらが中心となってDurban分類として小児特発性関節炎(Juvenile Idiopathic Arthritis:JIA)と改め、7型に分類した（表1）2)。最近はこのJIAという病名が定着してきている。

 表1.　病型分類

疫学

有病率、発症率

　JIAの有病率、発症率は報告により差がある。Cassidyの教科書3)では、有病率は16-150人/100,000人、発症率は年間2-20人/100,000人と記載されている。代表的な報告をみてみると、Peterson　ら4)は米国ミネソタ1960-1993年では有病率は1/1000人の16歳以下の子供、発症率は年間1人/1000人と報告した。2002年に行ったフランスにおけるDonner　Sら5)の報告では、有病率19.9人/100,000人の16歳以下の子供、発症率は年間3.2人/100,000人。1989年以降診断されたスペインにおけるMartinez　MLら6)の報告では、発症率は年間2.5人/100,000人の16歳以下の子供、有病率は51.4人/100,000人であった。我が国の報告では1994－95年にリウマチ性疾患の全国調査が行われた7)。JRA(Juvenile rheumatoid arthritis)は一時調査で1636例が登録され、さらにこの中から10例以上の報告があった91病院の1144例中570症例で詳細な分析がなされた。ここでの登録症例数や他科でフォローされている症例を考慮すると、有病率は10人/100,000人の小児、発症率は年間1人/100,000人の小児と推定される8)。

性差

　病型により男女比は異なるが、全体的には男：女＝1：2-3。男女比が著明に異なるのは8歳以下で虹彩炎を合併する少関節型で、女児が8:1、またHLAB27陽性例では男児が多い。前述の日本の全国調査7)では全身発症型では男女比＝160：150、多関節型　41：99、少関節型37：83、特にANA陽性で虹彩炎を合併した少関節型では2：6と3倍女児が多かった。

発症年齢

　米国の報告では9)、1-3歳が最も多い。ついで8-10歳となる。我が国では全身型は平均発症年齢は7.5歳、多関節型では4.3歳であった7)。

病因・病態

　JIAは単一の疾患ではない。炎症の主病変が関節である少、多関節型と全身に炎症が生じる全身型では病因・病態が異なると思われるが、どの病型であってもJIAは免疫反応、環境暴露（感染症がほとんど）、遺伝的因子により発症する10)と考えられている。

免疫反応

　関節炎型滑膜組織では、抗原を認識したT細胞が過剰な免疫応答をした結果、滑膜マクロファージが異常に活性化され、IL-1、IL-6、TNF-αや増殖因子の産生が亢進する。この自己反応性T細胞がB細胞を刺激して自己抗体の産生を促進する。これらのT細胞は1L-17を産生、マクロファージがTNF-α、IL-1、IL-6を産生し、骨芽細胞のRANKL（receptor activator of NK-κB ligand＝破骨細胞分化因子）11)を誘導することにより破骨細胞の分化を促進する。RANKLの作用は活性化T細胞の産生するIFN―γで制御されている。滑膜線維芽細胞も異常増殖し、軟骨や骨に浸食する。破骨細胞はRANK、RANKL、IL-1の存在下でアポトーシスを受けずに長く存在し、骨吸収を引き起こす。破骨細胞とともに滑膜間葉系細胞を主体としたパンヌスも（炎症性肉芽組織）直接、軟骨、骨基質に侵入して関節を破壊する。パンヌスの拡大は末梢循環から持続的に供給される炎症細胞が主要経路であり、血管の過剰新生もパンヌスの拡大に寄与している。滑膜や関節液中の滑膜細胞や炎症細胞から産生された酵素がコラーゲンやプロテオグリカン基質の変成をきたすが、この酵素は、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）、セリンプロテアー� ��、システインプロテアーゼの3種が知られている。全身型全身型は関節症状よりも高熱、発疹、リンパ節腫脹、肝脾腫などの全身症状、炎症反応の高値、凝固異常、肝機能障害などが主要検査所見であり、関節炎を主とする型とは明らかに病態が異なると思われる。この型においても関節炎型と同様にサイトカインが重要な役割を果たしている。炎症性サイトカインであるTNF-αはJIAの全ての型で上昇している。IL-6も全身型の発症に大いに関与している。T細胞の活性化、造血幹細胞の分化、血小板産生、破骨細胞の活性化、CRPなどの炎症急性期蛋白の産生誘導作用などが知られている。全身型においては血清IL-6レベルと発熱、症状、血液検査などの病勢と相関することが明らかになり、さらに可溶性IL-6受容体も他の病型に比べ、全身型で増 加していていた12)。このほかのサイトカインとしては、血清IL-18が関節型JIAや健常人より高値であったという報告13)や血清や関節液中のIL-18が病勢と相関し、さらにIL-18とIL-6は他の型に比べ全身型でより高値であったとする報告がある14)。全身型に合併するマクロファージ活性化症候群（Macrophage activation syndrome;以下MAS）はT細胞やマクロファージの異常な活性化で生じる。合併頻度は7％とされる15)。臨床像、検査や病理所見などhaemophagocytic lymphohistiocytosis　（HLH）と非常に類似している。家族性HLHの20-40%の患者ではパーフォリン遺伝子の変異がみられる16)。パーフォリンはリンパ球やマクロファージ、骨髄前駆細胞に表出している蛋白で、細胞障害の過程でT細胞やNK細胞の細胞質内顆粒で蓄えられている。標的細胞と結合するとこの蛋白が放出され細胞膜に穴を開ける。グランザイムや他の成分が標的細胞に入り込み、アポトーシスを引き起こす。パーフォリン欠損によりウイルス感染やT細胞の持続しIFN-γやGM-CSFを含むサイトカインが過剰に産生され、これらのサイトカインによりマクロファージも活性化される。HLHの患者のほとんどはNK細胞活性がないか障害されている。HLHではこのような過剰に産生されたサイトカイン血症（cytokine storm）が発症に関与すると考えられている17)。全身型の発症機序はまだ十分理解はされていないが、HLHと同様の機序が関与する可能性がある。事実、Villanuevaら18)は全身型JIA患者でNK細胞活性とパーフォリン活性が低下していると報告している。Grom19)も同様に全身性JIA患者7人中4人でNK細胞活性が低下し、パーフォリンも低発現であった、またMASを合併した3人ではNK活性低下、パーフォリンもパーフォリン欠損のHLH患者と同じくらいに低下していたと報告した。最近Behrensらは20)全身型とMASはひとつの疾患であり、軽症では生化学的検査の異常と骨髄での血球貪食像のみがみられる潜在性MAS、重篤な全身症状を伴うMASを最重症とする疾患の程度の違いであると報告した。彼らは全身型の発症にはマクロファージの活性化が必須であるとしている� �

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環境因子

　時によりJIAの発症率に差があることは、遺伝因子よりは環境因子、感染因子がより発症に影響することを示唆する。特に全身型では発症に季節性があることが気づかれてはいたが、特定の病原体が明らかにJIAの発症に関連があるとする報告はほとんどない。これまで比較的多く報告された病原体としてはウイルスが多い。感染以外の環境因子は明らかになってはいない。インフルエンザについては、1963年に出生したJIA14人は他の年に生まれたJIA患者や同年に出生した健常人と比べインフルエンザAH2N2に対する高い抗体価をもっていた。このことは子宮内で感作されていたために関節炎を発症したことが示唆された21)。風疹と風疹ワクチンにより少関節型に類似した関節炎を発症した報告がある22),23)。 JIA患者の関節からコクサッキーウイルスは76％、アデノウイルスは68％、風疹は52％で検出された。このことからコクサッキーウイルスが最もJIAの病因に関連があると思われた24)。 Massa ら25)はHLA分子から得られた9つペプチドとEBウイルスから生じたペプチドに対する末梢単核球の反応を炎症性サイトカインを指標として、JIA少関節型患者および同一のHLAをもつ健常人で検討した。この結果、自己HLA分子から生じたペプチドに反応したのは、JIA患者のみであった。またAlbaniら26)はEBウイルスの蛋白がHLA-DR8、DR11、DPw2の塩基配列と類似しており、これらのHLAは少関節型と関連がある。これらの報告から、EBウイルスとHLA分子が似ているためにT細胞が自己HLAと交差反応をおこしたことが示唆される。最近Noctonら27)はパルボB19ウイルスに感染し関節症状を合併した22人の小児を検討した。このうち20人は関節炎で関節症状持続4カ月以下は14人、6人は2から13カ月でJIAの診断基準を満たした。この結果より本ウイルスは通常は一過性関節炎 を引き起こすが、一部の症例ではJIAを発症すると報告した。Gonzalezら28)はJIA患者50人と39人の健常小児39人の血清中の本ウイルスIgG、IgM抗体、PCRで遺伝子を検討した。IgGは患者では20％（コントロールは0％）、IgGは32％（コントロールは43．5％）、遺伝子は48％（コントロールは0％）、IgMと遺伝子ともに陽性は10％であった。このことからJIAの発症に本ウイルスが関与している可能性があると報告した。クラミジアは関節炎の小児の関節液で同定されてきたが、JIAとの関連ははっきりしない。しかしクラミジアに合併する関節炎は虹彩炎を引き起こす関節炎を含めJIAの所見と非常に類似している29)。Braunら30)は、JIAの少関節型70人の関節液と血液の細菌に対する抗体や特異細胞性免疫を調べた。HLAB27陽性少年では、10人がYersinia enterocoliticaに対して4人はBorrelia burgdorferi　またはChramydia trachomatisに反応した。ANA陽性虹彩炎合併の少女17人はどれにも反応しなかった。サルモネラや赤痢に反応した患者はいなかった。このことからある病型では主としてYersinia enterocolitica、まれにBorrelia burgdorferiとChramydia trachomatisがJIAの発症の引き金となると報告している。マイコプラスマ肺炎のピークとJRA発症の発症のピークが一致することがカナダで見られていた31)。最近では、2003年に19人のJIA患者でマイコプラスマのIgG、IgM抗体を測定し、58％（コントロールは15％）で陽性であったことからマイコプラスマ感染はJIA発症の引き金となるとの報告がある32)。遺伝的因子 JIAにおいても他の膠原病と同様に遺伝的因子があることが知られている。（１）家族内で疾患の多発性あること、（２）一卵性双生児での発症は二卵性より高いこと、（３）特定の遺伝子標識陽性者の頻度が他の疾患や健常者の頻度と比べ高いことなどが遺伝的因子の存在を示唆する33)。Moroldo　ら34)は71組のJIA患者の詳細を検討し、兄弟間で病型一致は80％、双生児では100％であった。ここからJIA発症に遺伝因子の関与が示唆されるとしている。遺伝的因子に関してはすでにHLAと非HLA関連の遺伝子が多数報告されている。HLAはヒト主要組織適合性複合体（major histocompatibility complex, MHC）の産物である。MHCは第6染色体にあり、200以上の遺伝子が存在する。この遺伝子の多くはHLAをコードする遺伝子を含め、免疫に不可欠である。 RAに関しては最大の単一遺伝要因はHLAであり、それが全遺伝子要因の約30％を説明できるとされている35)。HLA-DR1、DR4、さらにDR抗原のβ鎖をコードするHLA-DRB1の対立遺伝子の*0101、0401、0404、0405などの関連が知られている。これらの対立遺伝子の超可変領域に相当する第70-74残基が共通のアミノ酸配列であることが判明した（shared epitope説）36)。しかし、最近の研究ではこの説だけでRAとの関係が説明がつかないことも明らかになっている。Shared　epitopeをもつアレルでも疾患への寄与率が異なることが知られている。また日本人・韓国人ではこのepitopeを持たない*0901との関連も報告されていることからHLA-DRとの連鎖不平衡のHLA領域の他の遺伝子多型が関与している可能性が示唆されている33)。 JIAはいくつかの病型があり、病型ごとに関連遺伝子が報告されている。このうち多くはそれぞれ関連がない遺伝子群であり、ここからもJIAの各病型がそれぞれ異なる疾患であることが想定される。早期発症少関節型は兄弟間で一致することが多く37）、最もHLAとの関連がはっきりしており、HLA-DR8、HLA-DR11、HLA-DR13、HLA-DPw2などが報告されている。HLA-DR3はJRA多関節型、少関節型64人と健常小児64人を調べ、正常コントロールに比べ有意に少関節型で高頻度であったとする報告もある38)。DR8のHLA-DRB1*0801やDPw2のHLA-DPB1*0201のように疾患感受性がHLAの特定のアレルに関連することもある38)。これとは反対に特定のクラスＩＩアレルで疾患感受性が低い場合もある。HLA-DR4とHLA-DR7が代表例である39)。一般的に、少関節型になりやすいのはHLA-DRB*1301、HLA-DP*02 01であるが、特定の合併症や病型になりやすいアレルもある。HLA-DRB1*1104は虹彩炎40)、HLA-DQA1-*0101は少から多関節型へ伸展しやすいが、虹彩炎を合併する危険が減少する41)。多関節型については、RF陰性多関節型ではHKA-DPw3、RF陽性多関節型ではRAと同様にHLA-DR4、DRB1*0401、HLA-DRB1*0101でshared epitope説が成り立つ。これと似た機構として、JIA発症に関連あるHLAの特定の分子は自己反応性T細胞を活性化することにより発症に関わる可能性がある。 HLA以外の遺伝的多型も発症に関わる。JIAが兄弟で発症する危険率は15%、HLA-DRはこの危険率の17%であるとする報告がある42)。このことはJIA発症にはMHC内外の別の遺伝因子が関与することを示唆する。RAとJIAそれぞれ200人、健常人400人を検討し、RA、JIAではCTLA4の318にある一塩基多型が関連していた43)。MIF（macrophage migration inhibitory factor）をコードする遺伝子の173(G/C)の一塩基多型はJIAと関連する44)。MIFの173Cのアレル（GC/CC）をもつ全身型JIA患者は有意にGG型の患者より血清、関節液中のMIF濃度が高かった45)。これはMIFの173Cアレルをもつ全身型JIAは毎日長期のステロイドを必要とし、関節内ステロイド注入の効果が短時間で、多数の関節に炎症をきたすことから、このアレルは全身型における予後不良を示唆する因子である。これまでの多くの遺伝因子の報告は、JIAの発症にはJIA発症関連HLAと非HLAアレルの遺伝的相互作用が関わる遺伝的特性で決定されることを示唆する46)。

症状

　6週間以上持続する関節炎が主症状である。関節炎の診断は、関節腫脹あるいは圧痛、可動域の減少、運動時痛、熱感の4つの症状のうち2つ以上で診断ができる47)。年少者では明らかな関節痛を訴えないこともあるが、朝のこわばりは関節炎の存在を示唆する重要な症状のひとつである。これは起床後数時間、痛みのために関節をあまり動かさず、じっとしている。個人差や病状により程度の差はあるが、時間の経過とともにだんだんと動きがよくなるという症状である。また、関節炎は前述のように日内変動はあるが、昨日は右膝だったが、今日は左肩というようは関節症状の移動はない。少関節型の女児で抗核抗体陽性者では虹彩毛様体炎を合併することがある。症状としては霧視（きりがかかったように見える）、羞明（� �ぶしがる）などで充血や痛みなどは少ないとされる。全身型は関節症状はあまり目立たず全身症状が強く出現する。多くの症状があるが、なかでも弛張熱は特徴的な熱型である。これは日差が3-4℃で、解熱時は平熱またはそれ以下になる熱型である。リウマチ疹も比較的多くみられる症状で直径数mmから1cmの鮮紅色の紅斑で、発熱とともに出現し、解熱時に消返することもある。これ以外にはリンパ節腫脹、肝脾腫、心炎、胸膜炎、腹膜炎、咽頭痛などの症状があるが、いずれもJIAに特徴的な症状ではない。

（表2.　関節外症状）

（表3.　JIA発症病型と臨床的特徴の比較）

検査

　JIAはほとんどの場合、除外診断で診断される疾患であり診断が確定される単一の検査はない。しかし、診断が確定した場合の経過観察や治療効果の判定には特定の検査が役立つ。これらの検査を定期的に行うことにより症状の改善や悪化を予知することができる。血液や画像検査に加え、特に少関節型では定期的な眼科的検査も必要となる。

基本的検査

　末梢血液、凝固系、生化学、炎症反応、免疫グロブリン、補体、尿検査などがある。末梢血液検査では炎症が持続すると白血球、血小板増加、小球性貧血をきたす。全身型がMASを発症すると汎血球減少、DICによる凝固異常、またAST、LDH、CK、トリグリセリド、フェリチンの著明な上昇が出現する。炎症反応としては、CRP、血沈、血清アミロイド蛋白A(SAA)、シアル酸などが主となる。

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JIAに特異的な検査

　抗核抗体やRFなどが最初に行われる検査であるが、他の膠原病やまれには健康者でも陽性となることがあるので注意が必要である。IgG-RFは血管炎の有無や重症度の判定に適している。抗ガラクトース欠損IgG抗体は骨破壊や活動性が高いことが報告された。マトリックスメタロプロテアーゼ3(MMP3)は関節滑膜細胞で産生される蛋白分解酵素で炎症性マーカーと相関し、さらに6カ月後の関節破壊とも相関することが明らかになった。このほか関節破壊により血液中に検出されるヒアルロン酸なども滑膜の炎症を反映する。最近RAの早期診断に抗CCP抗体の有用性が報告されている。浅沼ら48)はRA149名で本抗体を測定し、感受性77.2%、特異性94.0%と報告している。これはRA患者の滑膜には各種のシトルリン化蛋白が発現しており、RA患者では� ��のシトルリン抗原に対する自己抗体が産生されていることから、シトルリン蛋白のフィラグリンのシトルリン化部位を含むペプチドを環状構造とした抗原を用いて検出されるRA特異的自己抗体の検査である。JIAについても最近はいくつのかの報告がある。Brunnerら49)はJIAと診断された45人、内訳は全身型3名、RF陽性多関節型2名、RF陰性多関節型5名、少関節型25名、腱付着部炎関連関節炎型6名、乾癬性関節炎2名、不明2名中、陽性者はRF陽性多関節型の2名のみであった。また、Kasapcopurら50)は122名のJIA、9名のSLE、27名のRA、15名の健常小児で本抗体を測定し、JIAではRF陽性の活動性関節炎をもつ女児3名のみ陽性、しかしRAでは19/27（70%）で陽性であった。これらの結果から本抗体はJIA患者では陽性率は低いため、日常検査として行う必要はないと結 論している。関節液の検査では、感染による関節炎を鑑別できる。通常滑膜炎では白血球が増加する。

画像検査

　単純レントゲンでは軟部組織の腫脹、骨萎縮、骨びらん、関節裂隙の狭小化、長期にわたると骨の破壊、関節の変形、脱臼などを呈する。レントゲンの評価にはSteinbrocker、Larsen、von der Heidji 改訂Sharp法が標準的である。MRIも大変有用な検査で使用される機会も増加している（図1）。

（図1.　膝関節MRI）

　炎症性滑膜炎はT1強調では関節液に近い低信号、T2強調では高信号を呈するが、線維化が進行すると低信号となる。カドリニウムでより強調される。骨髄浮腫は滑膜炎によって生じる二次的変化であるが、関節破壊を予見させる。これはT2強調で高信号として描出される。RIシンチも時に用いられる。通常は骨シンチで99mTc-MDPが使用される。これは石灰部あるいは未熟なヒドロキシアパタイドのカルシウムに結合することから骨代謝の亢進部に集積する。炎症の著しい部位では骨代謝も亢進するため炎症部位の診断にも利用できる。Gaシンチ(67Ga-citrate)も特に全身型で悪性腫瘍の鑑別や感染症の原因部位の検索に使用されることもある。

（図1.　膝関節MRI）

診断・鑑別診断

　JIAは特異的症状がないため、前述の臨床症状、検査所見、レントゲン所見をもとに診断が行われる。JIAの7つの病型のなかで、Ravelliら51)は各型はそれぞれ別の疾患と考えられるが、抗核抗体陽性例は同一の疾患であると報告している。この報告では罹患関節数にかかわらず、抗核抗体陽性例は発症年齢が低い（通常6歳以下）、女児に多い、非対称性の関節炎、虹彩炎の合併などの特徴をもつことが明らかになり、同一病型とすることは意味があるとしている。現在の病気の活動性や日常生活がどのくらい可能かを判断することが必要である。これは本人の現在の病勢やどのように不自由さを感じているかを判断するとともに治療の有効性の検討にも役立つ。代表的な指標としては、DAS28（図2）やACRコアセット（表4）、機能障害� ��数HAQ-DI（health assessment questionnaire Functional Disability Index）（表5）、小児機能障害指数Childhood Health Assessment Questionaaire (CHAQ) （表6-1、6-2、6-3）などが利用される。

(図2.　DAS28)

(表4.　ACR症状改善基準）

(表5.　機能障害指数）

(表6.　小児機能障害指数）

(表6-2）

(表6-3　不快指数）

　関節炎や関節痛の鑑別診断としては、非常に多くの疾患があげられるが、6週間以上持続する慢性関節炎では、鑑別すべき疾患はかなり限られてくる。部位別では、股関節ではPerthes病、大腿骨頭すべり症、単純性股関節炎、膝関節ではOsgood-Shlatter病、半月板損傷、その他の部位や複数関節となると疲労骨折、骨腫瘍、白血病、リウマチ熱（移動性関節炎ではあるが）、他の膠原病（特にSLE、若年性皮膚筋炎）、サルコイドーシスなどがあげられる。高熱が主症状である全身型では特に敗血症や粟粒結核などの感染症、白血病や悪性リンパ腫などの悪性疾患、血管炎症候群（川崎病、大動脈炎� �候群、結節性多発動脈炎、周期性発熱症候群（表7））などがあげられる。二次性関節炎をきたす疾患もある。通常は原病に特徴的症状や検査で診断されることが多いが、初発症状として関節炎のみのことも稀にはある。このような疾患としては、慢性炎症性腸疾患、アレルギー性紫斑病、非常に稀ではあるが先天性無ガンマグロブリン血症などがある。

(表7.　周期性発熱症候群）

治療

　JIA の治療はここ数年で大きな変化があった。これまでの治療は、効果の弱い薬剤から順番に強い薬剤に変えていくというものであった。具体的にはまず非ステロイド系抗炎症剤（Non steroidal anti-inflammatory drugs;以下NSAIDs）を使用し、一剤で効果がみられなければ他剤に変更または追加、ついで疾患修飾性抗リウマチ剤（Disease modifying antirheumatic drugs；以下DMARDs）を加える。ここでも一剤で効かなければ他剤に変更または追加、これらの治療に抵抗性であれば免疫抑制剤を加えるという古典的ピラミッド療法といわれるものである。こうした治療は症状が比較的軽症のJIAには望ましい治療と考えられるが、重症度の高い症例や進行性の症例では関節破壊が進行して関節の永続的な機能障害を防げないことが明らかとなった。そこでこのような例には最初からDMARDs（疾患修飾性抗リウマチ薬）を使用する、さらに反応が悪い症例には新しい生物学的製剤を考慮するという、より早期に寛解をめざす方向の治療に変わってきている。

(表8.　代表的な治療薬）

(表9.　病型による主な治療薬の選択）

　関節炎型少関節型ではNSAIDsで治療を開始する。これまではアスピリンが中心であったが、肝障害やインフルエンザ罹患時のライ症候群発症などの副作用のため使用する機会は減ってきた。多関節型では1-2カ月はNSAIDで経過をみてもよいが、多くの例、特にRF陽性例ではDMARDsが必要となる。我が国ではMTX、SASP（サラゾピリン）が使用されるが、MTXが第一選択である。投与量は欧米では10-15mg/ m2　または0.3-0.6mg/kg週1回投与とされているが、10mg/m2以上は嘔気が強くなり服用が困難である。当科では6-8mg/ m2の投与の場合がほとんどであるが、効果は明らかにある。特に消化器症状が強い場合は葉酸（フォリアミン）を12-24時間後に5-10mgの投与することもある。通常は早朝空腹時1回、または夕食後2時間以上あけた就寝前1回投与がよいとされている。主な副作用は消化器症状、肝障害である。成人領域ではまれに起こるとされる骨髄抑制や間質性肺炎は小児ではほとんどない。SASPは20-50mg/kgで使用する。DMARDsは通常効果発現まで少なくとも4-8週間くらいかかるため、日常生活が妨げられる場合にはプレドニンを短期的に併用することは有用である。投与量は最大0.35mg/kg、朝1回連日投与である。DMARDsの効果がみられた時点で減量し、できれば6-12カ月以内に漸減中止する。これ以外に小児で使用されるDMARDsは欧米ではレフルノミドやハイロドキシク� �ロキンなどがある。レフルノミドについては、Silvermanら52)は2005年にJIAに対してレルフノミドとMTXのランダムコントロール研究を行い、どちらも有効であったがMTXの方がより有効率が高かったと報告している。我が国ではまだ本剤のJIAに対する有効性を示唆する報告はまだないが、本剤を積極的に投与すべき状況ではないと思われる。後者は我が国では使用できない。 RF陽性多関節型ではMTX不応例もまれにみられる。このような症例には生物学的製剤または免疫抑制薬が考慮される。免疫抑制薬にはミゾリビン（ブレディニン）、シクロスポリン（ネオーラル）、タクロリムス（プログラフ）が主である。このうち最も効果的と思われるシクロスポリンとエタネルセプトの効果を比較検討したRupertoら53)の最近の報告では、シクロスポリンを服用した329名の多関節型JIA（半数は全身型発症）を検討し、MTXとエタネルセプトの治療がシクロスポリンより効果があり、副作用は同等であったとしている。生物学的製剤で現在使用できるのは、TNFαを標的としたインフリキマブ（レミケード）とエタネルセプト（エンブレル）の2剤である。

　レミケードは点滴、エンブレルは皮下注で使用する。どちらも感染症にかかりやすくなるため注意が必要であるが、小児では成人と比べ稀である。レミケードでは特に重篤なinfusion reactionと呼ばれるアナフィラキシー様症状（呼吸困難、気管支痙攣、血圧上昇、血圧低下、血管浮腫、チアノーゼ、低酸素症、発熱、蕁麻疹等）があらわれることがある。初回投与ではなく2回目以降の投与時に出現することが多い。また、抗体の出現を防ぐためMTX併用が必須である。エンブレルは1回25mg投与であれば自宅での皮下注が可能である。全身型 NSAIDsが有効な症例もまれにあることから診断時に開始するが、多くの場合ステロイドを使用せざるをえないことがほとんどである。プレドニン1-2mg/kg（分3、均等、連日投与）で開始する。症例によってはメチルプレドニンのパルス療法を選択することもある。3日間連日を1クールとし、後療法はプレドニン0.5mg/kg以上とする。2-3クール行うこともある。MTXが使用される例もあるが、多関節型に比べ明らかに効果は悪い。

どこ割引処方を得ることができます

　最近抗1L-6受容体抗体（MRA、トシリズマブ）の有用性が明らかになり、現在申請中である。Yokotaら54)は第ＩＩ相試験において、JIA全身型11例に投与し10例ではすぐに疾患の活動性が減少した、またJIA core set改善達成率は30%改善で90.9%、50%改善で90.9%、70%改善は63.6%で有害事象は認めなかったと報告した。適応は（１）発熱、皮疹、関節炎など臨床症状や炎症所見の改善がみられない、（２）高用量のステロイド薬の長期作用が避けられず、ステロイド薬による副反応が認められるとしている55)。除外基準としては（１）マクロファージ活性化症候群（MAS）、（２）感染症例（敗血症・菌血症、結核、潜在性真菌感染症など）、（３）心機能低下症例、（４）悪性疾患例（良性腫瘍を含む）、（５）検査所見異常（肝機能異常、末梢血液検査異常）としている。抗TNFα製剤が有効との報告もあるが、多関節型より効果は悪い56),57)。

　マクロファージ活性化症候群を発症した場合は、パルス療法に加え、免疫抑制薬のシクロスポリン（1-1.5mg/kg/� ��）を併用する。トラフは100-150ng/mLを目標とする。血漿交換も血液中に異常に増加したサイトカインを除去することは理論的にも有効な方法であるが、どこでもすぐにできる治療法ではない。可能な施設であっても実施する時期の決定がむずかしい。その他の合併症全身型や多関節型に対するステロイド治療による低身長に対して、成長ホルモンの有効性を示唆する報告がある。Bechtoldら58)は31人の全身型、多関節型に成長ホルモンを平均6.7年間投与した。最終身長に達したのは治療群13人では平均-1.6SD、無治療群の18人は平均-3.4SDであった。目標身長に到達したのは治療群では13人中11人であったのに対し、無治療群は18人中4人のみであった。疾患活動性は結果に有意の影響を与えた。またSimonら59)も同様にステロイド治療を受けたJIA30人を無� ��為に成長ホルモン治療群15人と無治療群15人で3年間の経過観察をおこなった。治療群では平均SD増加は+0.37±1.5SD、無治療群は-0.96±1.2SD、身長増加速度も治療群では最初の1年で正常に戻ったのに対し、無治療群では全く戻らなかった。しかし、成長ホルモン治療は側湾症などの変形をきたす頻度の増加に関係があるとされ、この原因は傷害されていない部位では効果の増強、傷害された部位では効果が制限されている不均一の成長ホルモンの反応のためと考えられている。従って、成長ホルモンの適応に関しては検討がさらに必要である。虹彩毛様体炎には通常はステロイドの局所投与が行われるが、改善がない場合はステロイドやMTX60)の全身投与が有効である。リポ化ステロイドの有用性を示唆する報告もある61)。さらに重症例にはシクロ スポリンや生物学的製剤62)が使用されることもある。

(表10.　RAおよびJIAに対する抗TNFα療法の適応）

(表11.　エタネルセプトとインフリキシマブの比較）

予後

　これまでJIAの寛解率はほぼ60%とされてきた。しかし、我が国におけるここ数年の生物学的製剤が使用される前の成績はこれよりかなり悪い。我が国で最もJIA患者をフォローしていると思われる鹿児島大学の武井らの110例をまとめた報告63)では、発症から5年での治癒率は47%、全身型発症で多関節型に移行した例では0%、RF陽性多関節型では28%といずれも1/3以下であった。またこれらの群ではclassＩＩ以上の関節機能障害がそれぞれ100%、76%を占めた。全身型の8%、RF陰性関節炎群の35%と比較しても関節機能の予後は不良であった（図3）。前述の全国調査の寛解率は全身型46%、死亡4例、多関節型22%、死亡1例、少関節型36%であった。ClassＩＩ以上の機能障害は全身型23%、多関節型36%、少関節型28%であった。武井らの症例の予後は全国調査 より悪いのは、おそらく難治例が多く集まるためと思われる。当院でここ20年以内に入院し、かつここ1年以内に外来を受診しているJIA31例の治癒率（治療終了後も1年以上症状の再燃がみられない）は、全身型33%、死亡2例、多関節型移行例では0%、多関節型全体では5%、RF陽性では0%、RF陰性多関節型では8%、少関節型では67%であった。

図3

最近の動向

　治療に関していくつかの新しい試みがなされている。

生物学的製剤は、新しい製剤ですでに諸外国で市販されているものもあり（表12）、いずれ我が国でも利用可能になると思われる。

（表12.　使用開始あるいは開発中の生物学的製剤）

　RAでは生物学的製剤では第一選択はTNF阻害剤であるが、これに反応しない場合の第二選択として、リツキシマブとアバタセプトが期待されている64)。リツキシマブはB細胞の表面抗原であるCD20に対するモノクローナル抗体である。これはB細胞の数を減らすだけではなく、メモリーB細胞の量的・質的減衰を介してB細胞の再構築を生じ、自己抗体産生性B細胞への分化とB-T細胞相互作用を制御し、自己免疫を一時的にリセットしているものと考えられる65)。実際のRAに対してはKavanaughらは66)13人のRA患者（11人はTNF阻害剤に抵抗性）に1gをday0、14で点滴静注しステロイドはその前後は中止した。治療後ACR20は7/13、ACR50は3/13、ACR70は2/13で得られた。JIAではこれまで1例の症例報告がある67)。8歳� ��症のRF陰性多関節型26歳女性で、それまでTNF阻害剤2剤に抵抗性であった。使用前のDAS8.3、ESR88mm/hrあったが使用後6週間でDASは4.2、ESRも5mm/hrまで減少しプレドニン減量が可能となり、症状も著明に改善した。アバタセプトはヒトのCTLA4の細胞外部分とヒトの免疫グロブリンIgG1のFc部分の融合蛋白であり、補体は結合しない。抗原刺激を受けていないナイーブT細胞が活性化されるためには2つの刺激が必要である。1つはT細胞受容体との結合であり、もう一つは抗原提示細胞のCD80やCD86とT細胞上のCD28が反応することであるとされる（共刺激）。これらの刺激を受けてT細胞が活性化されるとT細胞にはCTLA4が発現する。これはCD28より高い親和性でCD80やCD86と結合する。この結果、T細胞の応答が終息する。このようにCTLA4はT細胞の活性化を抑制する因� ��であるが、その詳細な機序はまだ不明である。臨床応用としては、TNF阻害剤に抵抗性のRA患者に使用し非常に有効であったとする報告がある68)。これによればTNF阻害剤に抵抗性のRA患者393名を治療群とプラセボ群に無作為に2:1に分け、治療群では本剤ほぼ10mg/kgをday1、day15、day29、その後28日ごとに投与して経過を観察した。6カ月後のACR20は治療群50.4%、プラセボ群19.5%、ACR50は治療群20.3%、プラセボ群3.8%、ACR70は治療群10.2%、プラセボ群1.5%であった。しかし治療では81%、プラセボ群でも75%に副作用がみられた。最も多いのは頭痛、嘔気、嘔吐であった。JIAに対して使用した報告はまだない。

造血幹細胞移植

　自己免疫性疾患マウスに骨髄移植することにより治療できることが最初に明らかにされたのは1985年であった。その後ヒトの白血病と自己免疫性疾患合併例に骨髄移植をおこなうと白血病とともに自己免疫性疾患も長期に寛解にはいることが報告された。こうような背景から欧州を中心に1990年代半ばより難治性自己免疫性疾患に対して造血幹細胞移植が行われるようになった。遺伝的因子を排除するためには同種移植が望ましいが、同種移植の移植関連死亡率が約20%と高いことから、自己免疫性疾患には安全面が重視され自己移植が行われるようになった。多くの例では幹細胞採取の容易さや移植後の機能回復の早さなどから末梢血幹細胞移植が行われている。これまで特に欧米を中心として500例を超える移植が行われている。

　そもそもJIAを含めた自己免疫性疾患に造血幹細胞移植が有効である理由としては69)、（１）自己反応性リンパ球を根絶した後に幹細胞を移植することにより、新たに分化したリンパ球によって免疫系を再構築することにより後天的環境因子によってもたらされた免疫系の修飾が消失し、自己抗原に対する免疫寛容が回復する、（２）前処置の強力な免疫抑制効果などが考えられる。JIAに対する最近の欧米の報告70)では、22人の難治性全身型あるいは多関節型JIA22に末梢血幹細胞移植を行い、平均80カ月の経過観察をおこなった22人中2人はウイルス感染からMASを発症して死亡、完全寛解は8人、部分寛解は7人、再燃5人であった。我が国においては調べた範囲では河らの4例の報告71)がある。これによれば、著効1例、有効1例、無効2例の結� �であった。ここ数年は自己免疫性疾患に対する幹細胞移植の症例は減少してきている。これはRAに対して最近の生物学的製剤を使用することで難治例が減少しているためと思われる。さらに新しい製剤が使用可能となることでさらに難治例は減少するであろうが、おそらくいずれにも反応しない超難治例もありうる。こうした症例に対して本治療は一つの選択肢にはなりうると思われるが、前述の欧米の7例（死亡と再燃）/22例で有効率68%、我が国の2例/4例で有効率50%の成績をみると、本治療の適応はあくまで超難治例に限るべきというのが現時点での妥当な見解であろう。

遺伝子治療

　現在行われている研究はRAに対するものであるが、多くはサイトカイン産生抑制や作用減弱を目的としているため、JIAでも同様の効果が期待できる。これまでの研究では、抗炎症性サイトカインであるIL-4、IL-10、viralIL-10、IL-13、およびIL-12と結合するIL-12p40、トランスフォーミング成長因子（TGF）βなどの遺伝子が動物モデルで試されて治療効果が得られている72)。これ以外では細胞内シグナル伝達抑制のNK-κBシグナル抑制、c-Src、CIS3/SOCS373)など、またアポトーシスをFasL、TRAILなどがある72)。関節への遺伝子導入には2つの方法がある74)。1つは病変局所の細胞に遺伝子を導入し局所で炎症細胞を抑制する物質を産生させるもの、他方は病変部に戻って炎症抑制物質を局所で産生するリンパ球をつくるものである。実際の患者に対し� ��試みられた報告はEvansらの報告75)1例のみである。彼らの方法は患者の罹患関節から外科的に滑膜を取り出し、滑膜細胞を分離培養しレトロウイルスベクターを用いてIL−1ra遺伝子を導入した後、同じ患者の関節に戻し、1週間から1カ月後に関節置換術施行時に遺伝子導入された部位を完全切除した。解析の結果この遺伝子療法の安全性が確認されるとともに、導入された遺伝子から生物学的活性をもったIL−1ra分子が発現していることも確認された。しかしながらその後この方法でさらに検討したとする報告はでていない。これまでの報告では、実際にRA患者で有効であったとする報告は1例のみであり、しかも1996年の報告後、新しい有効例が報告されていないことからも、実際に臨床応用されるのはまだ当分は困難と思われる。

(表12.　使用開始あるいは開発中の生物学的製剤）

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